吉利德CD47抗体折戟三期MDS临床，中国Biotech有望后发先至

去年1月25日，吉利德CD47抗体Magrolimab与阿扎胞苷联合的临床试验被FDA叫停轰动全球学界。不过在随后的4月和6月，吉利德先后宣布FDA“解除叫停”以及相关研究继续。

(资料图片)

在今年年初的JPM大会上，吉利德信心满满，展示了过去一年里在Magrolimab开发上的巨大进展，还表示今年下半年就会公布ENHANCE研究的中期分析数据。

但就在全球业界耐心等待吉利德发布后续临床结果时，7月21日，吉利德突然宣布终止CD47单抗莫洛利单抗(Magrolimab)联合阿扎胞苷治疗高风险MDS的3期临床ENHANCE 研究。

根据官方公开的信息，终止原因为“due to futility”。

而随着吉利德Magrolimab临床项目遇阻，或许对紧随其后的中国Biotech是一个后发先至的机会。

吉利德Magrolimab结局或早已注定

亚汇网了解到，“futility”在临床研究领域是一个专业词汇，准确翻译应为“临床研究无法取得原本的目标”。

通常来说，一家药企提前终止一项临床试验有三种因素，除了安全性和疗效，另一种因素就是“futility”，即为了保留时间和资金上的资源，并且避免患者接触不必要的实验性治疗。

虽然此次吉利德尚未公开Magrolimab的III期临床结果，但根据官方公告中的“futility”推测可能是公司通过分析Magrolimab的中期数据，并与竞品的现有临床数据比较，认为该研究可能已失去在HR-MDS适应症上的竞争优势，因而促使吉利德最终停止研究。

在吉利德发布公告后，市场中有投资者认为这次失利将对全球在研CD47抗体的赛道玩家泼了一把冷水，但事实并非如此。

CD47靶点之所以被全球业界所高度关注，在于CD47在多种实体瘤细胞及恶性血液瘤细胞上呈现高表达，而且其表达水平与疾病进展呈正相关。这一广泛表达性意味着CD47或将是继PD-1之后肿瘤治疗领域的下一个重要靶点，CD47通路药物理论上可以与PD-1药物一样用于多类型癌症治疗。这也是引起全球众多创新药企争相研发的主要原因。

而吉利德的失利与Magrolimab选择的开发模式有关，由于CD47开发思路的多样性，所以并不会对赛道造成毁灭性打击。

据亚汇网了解，CD47药物开发的核心，在于如何在保护红细胞不被误伤的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞。这也是所有CD47赛道研发公司面临的最大的难题。

作为此前全球范围内临床进度最快的公司，吉利德对Magrolimab选择的开发模式也仅仅是设计了必须先低剂量再到治疗剂量的方法(叫做priming dose) 来减少溶血性贫血，再有是通过和其他药物联合治疗来加强疗效。只是这并未完全解决“血液毒性”这个核心问题。

先前吉利德临床试验被叫停，问题便出在Magrolimab由于存在已知血液系统副作用，导致其与阿扎胞苷联用时可能进一步提高毒性。后续FDA虽然宣布“解除叫停”让吉利德CD47抗体临床研发得以继续，但其产品“血液毒性”问题仍悬而未决，也为Magrolimab最终的失利埋下伏笔。

实际上，Magrolimab并非CD47通路设计的唯一解，在经历两次迭代后，以天境生物(IMAB.US)CD47抗体来佐利单抗与康方生物AK117为代表的新一代CD47抗体药物或许才是CD47抗体研发的更佳路径。目前来看，吉利德在公告中提到的临床终止原因“due to futility”，其竞品参考数据或正是来源于包括天境生物来佐利单抗、康方生物AK117等在内的头部在研产品。

新一代CD47抗体凭借差异化优势后发先至

在前几年CD47领域大热时，国内药企也不甘示弱，展开了如火如荼的CD47研发。据不完全统计，目前国内已有超10家公司在此布局，研发进展较为靠前的有天境生物、康方生物、信达生物等本土药企。

2020年以来，从首次申报临床的国产单抗新药来看，CD47靶点名列前茅。天境生物、信达生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞医药、再鼎医药、康方生物、石药集团等多家企业都已布局该领域，甚至单、双抗并进，广泛覆盖。

经过全球业界多年的关注和企业研发，如今CD47抗体的研发已经历多个阶段。据亚汇网了解，初代CD47抗体以吉利德的magrolimab为代表，但其可引起红细胞凝集，同时由于与红细胞结合力较强，易引发贫血等副作用。

以上局限性催生了第二代CD47抗体，以新基公司的CC9002和信达生物的IBI188为代表，其避免了体外红细胞凝集，但仍然可与红细胞结合，但其临床上依然采用了与吉利德magrolimab相同的预激给药策略，以降低红细胞毒性，但并未完全解决“血液毒性”问题;以信达生物的IBI188为例，在其之前公布的Ib期旨在评估IBI188联合阿扎胞苷在一线初诊中高危骨髓增生异常综合征受试者中的安全性、耐受性和有效性。截至2022年10月20日，共有93例既往未接受过系统治疗的初诊中高危骨髓增生异常综合征受试者接受了IBI188(从0.1mg/kg诱导剂量逐渐升至30mg/kg维持，QW)联合阿扎胞苷治疗。而安全性方面，88例(94.6%)受试者出现治疗相关不良事件(TRAEs)。最常见的TRAEs包括血小板降低，贫血，白细胞降低、中性粒细胞降低等。7例(7.5%)患者因为TRAEs导致研究药物停药。

为进一步解决“血液毒性”问题第三代CD47抗体孕育而生，其最大特点为不引起红细胞凝集，且与红细胞的结合低。

以天境生物的第三代CD47抗体来佐利单抗为例，与吉利德的解决方法不同，在面对红细胞凝集的问题时，天境生物采用了全人源抗体文库结合噬菌体展示技术，通过对CD47抗原进行筛选，在早期筛选过程中针对性地将正常红细胞的结合强弱作为一个关键的筛选标准，从而开发了来佐利单抗。

2022年9月，天境生物宣布在ESMO2022会议上以优选口头报告形式公布CD47抗体来佐利单抗联合阿扎胞苷治疗高危MDS患者的二期临床数据并分享了该二期临床的最新进展，多项临床研究数据均印证了来佐利单抗在无需“预激给药”的情况下，具有良好的安全性和耐受性。

有效性数据方面，来佐利单抗联用阿扎胞苷治疗MDS已报道的总缓解率和完全缓解率数据，相较Magrolimab公开的结果显示出非常优异的疗效。也正是基于良好的安全性与疗效数据，这成为首项获中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准启动的CD47抗体在MDS适应症的3期关键注册临床研究，来佐利单抗在中国率先进入了3期临床阶段。该3期临床试验是一项随机、对照、开放标签、多中心研究，旨在评估来佐利单抗联合阿扎胞苷一线治疗HR-MDS 患者的疗效和安全性，对照组为阿扎胞苷单药治疗。

而康方的第三代CD47抗体AK117在此前澳洲完成的爬坡试验中也展现出极佳的安全性，AK117最高给药队列为45mg/kg QW，各个剂量爬坡队列受试者中均未发生DLT(剂量限制性毒性)和未出现有临床意义的贫血，各队列受试者对药物耐受性良好，无需使用低剂量预激给药。受试者外周血T细胞的CD47的受体占有率(RO)在3mg/kg队列就已经达到并维持在100%。而临床研究同样证实了AK117作为新一代CD47单抗的优越安全性。目前AK117已经入组接近150受试者，无论单药/联合用药，无论在实体瘤还是血液瘤治疗研究中，AK117都展示了非常好的安全性。

实际上，具有优异的临床表现的来佐利单抗只是全球研发新一代CD47抗体的一个缩影。而CD47抗体经历了多次迭代研发演化并始终被全球业界高度关注，存在一定的必然性。

在谈及CD47靶点药物的安全性问题时，北京协和医院血液内科主任医师李剑教授曾分析指出，骨髓增生异常综合征(MDS)和急性粒细胞白血病(AML)的PD-1通路效果都非常不好，也是基于此，CD47有着广阔的市场前景，并在MDS和AML领域的临床需求最为迫切。眼下，骨髓瘤领域和淋巴瘤领域，单抗、CAR-T等创新疗法较多，但同时这一领域缺乏广谱性的领域，这也使得CD47在这一领域有其存在和发展的必然性。往长远看，CD47目前在AML和MDS领域最有前景，依然是最值得去突袭的领域，CD47的未来发展方向也仍然是联合治疗。

从市场角度来看，目前中国MDS年发病率约1.5人/10万人，每年新发患者数量约2万人。以目前常用的药物阿扎胞苷为例，国内药物市场至少在10亿以上量级。流行病学显示，美国MDS新发1.5万例/年，死亡7000例/年，疾病具有迫切未满足临床需求。据推算，高危MDS预期市场规模为10-20亿美元。

眼下，市场的目光主要放在有望解决“血液毒性”的第三代CD47抗体上，第三代CD47相较第一代CD47，无论在安全性还是疗效上均存在比较优势。这也就意味着，新一代CD47抗体在AML/MDS适应症的研发探索并不会因为吉利德的失利而终止，相反新一代抗体体现出的更优异的疗效和安全性或将进一步提升其在该适应症拓展的确定性。

而在Magrolimab研发遇挫后，CD47抗体研发的主战场基本已转向国内，而在多个新一代CD47抗体已步入后期临床的研发推进下，吉利德的这个“小插曲”显然对国内CD47抗体的格局和发展不会有过多影响。