创新药各阶段CMC研究重点

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(资料图)

创新药的研发从发现到上市包括临床前研究、临床试验申报、临床试验（又分为临床I期、II期、III期）、上市申报、上市后商业化（IV期临床）等阶段，是一个十分漫长、复杂又充满风险的过程。在上市前的研发过程中，随着对化合物的药理毒理作用、药效等方面研究的不断深入，研发者会对目标化合物的药用前景不断进行评价和评估，即是否值得继续深入的开发，因为进行全面的开发费用要高的多，为了减少风险，在这个阶段研究随时会停止，目标化合物随时会被放弃。

药学（Chemistry, Manufacturing and Controls，化学、制造和控制，简称CMC）研究，包括药物生产工艺研究、杂质研究、质量研究、稳定性研究、工艺验证等方面内容，是药物研发的重要组成部分，对非临床研究试验和临床研究试验提供技术和物质支持，贯穿于药物研发及生产的全生命周期。

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创新药研发特点

创新药的研发路径漫长、投入大、风险高，一般而言，首先要通过系统、规范、有针对性的临床前研究、探索性临床研究（临床I期和II期）考察其成药性、剂量效应以及初步的安全性（I期）、有效性（II期）等，然后再通过确证性临床研究（临床III期）明确患者使用药物的临床获益与安全性风险之间的关系即利益/风险比。各个阶段的研究目的不同，研发和评价的重点也不同。对于I期临床申请，安全性是研发和评价的核心；对于II、III期临床申请，安全性和有效性并重。而对于生产上市申请，药品的安全、有效、质量可控、生产放大可行性、经济性等均为研究和评价的核心。

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创新药CMC研究及评价特点

创新药的研发是一个渐进、逐渐认知的过程，创新药的CMC研究也相应地具有同样的特点，具体体现在：①伴随临床研究进程分阶段推进。在临床前和早期临床研究阶段，CMC研究主要是为以上研究提供质量有保证的研究用样品；随着临床研究的推进，CMC研究则致力于确定稳定、重现、可工业化的生产工艺以及构建完善的药品质量控制体系。②结合临床研究/治疗需要、放大生产需要以及对药物认识的不断加深，对剂型、规格、处方工艺、分析方法、质量标准等进行调整优化。

在创新药研发进程中，与药学相关的变更几乎是不可避免的，尤其是在早期开发阶段，变更发生得较为频繁。比如对于口服制剂，I期临床研究常常会考虑采用诸如溶液剂或药物粉末直接填装胶囊等最简单的剂型，后续则会结合临床治疗的需要以及生产的可行性进行剂型优化。

总体而言，创新药的CMC研究应与药物所处研发阶段相适应，跨越研发阶段过早完成过多的药学研究工作可能会延缓研发进程，造成研发资源的浪费。另一方面，为了确保受试者的安全，又必须根据药物所处研发阶段获取充分的研发数据支持风险评估和风险控制。监管机构对于CMC研究信息的要求主要基于以下因素的考虑：临床研究的阶段、受试者的数量和研究周期、药物结构和作用机制的新颖性、剂型和给药途径、已暴露和潜在的风险等。

由于药物研发的不同阶段对CMC研究的要求不同，为了使CMC研究工作能支持药物研发的顺利推进，但又不至于花费过多的时间和资金，不同的研发阶段，CMC研究的侧重点应有所不同。本文以化学合成药为例，对新药研发不同阶段CMC研究的重点进行简要阐述。

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不同研究阶段的CMC研究重点

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临床前研究阶段

一个药物分子经过早期的靶点研究、分子设计、初步评价得到候选化合物后，即进入临床前研究，主要包括药理、药效、毒理、药代、药动等成药性的评价。这个阶段属于药物研发的初期，CMC主要以提供确切的试验样品为主，工艺打通、质量初步可控即可。

（1）化合物的性质

对化合物的性质有初步的了解，为选择剂型、处方提供依据；另一方面了解化合物的稳定性，选择合适的包装方式和储存条件，确保药物在研究过程中的稳定。

（2）剂型、处方和规格

首选要确定药物的给药途径，对于需要采用制剂进行的试验，在给药途径相同的情况下，可以选择比较简单的剂型：如口服制剂可以溶液剂或药物粉末直接填装胶囊等简单的剂型，皮下注射剂可以采用注射液代替注射笔，等等。根据原料药的溶解性、稳定性等性质初步确定制剂处方，如需要添加什么辅料等。根据毒理试验，初步拟定制剂的规格，可以根据需要设计多个规格。

（3）工艺

此阶段以提供满足试验需要的原料药和制剂为主要目的，确定化合物的合成路线并合成原料药，原料药在实验室制备即可。而对于注射剂，需要在符合GMP条件下制备，控制制剂的内毒素和微生物限度，确保试验动物不会因非药物本身原因导致不良反应甚至死亡。需要指出的，临床前研究结束准备提交IND申请时，需要提供注册批的生产信息。对注射剂来说，美国IND需要注册批的制剂（可用于I期临床）在符合GMP条件下生产，对原料药无硬性规定；而国内IND，注册批原料药和制剂（可用于I期临床）均需在符合GMP条件下生产。

此阶段无需对制备工艺进行研究，最好能确定化合物的合成路线。需要注意的是，供主要毒理试验（安全性评价）用的样品，纯度不宜过高，主要的杂质应有一定的含量，应确保后续放大后能比较方便地生产出符合质量要求的样品，避免临床试验样品杂质含量水平超过安评样品，或后期为了达到安评样品同等质量水平的样品而使工艺产率低、成本高，难以放大。

（4）质量控制

此阶段无需开展过多的质量研究工作，但需要对化合物的结构进行基本的确证，对溶解度、粒度等可能影响制剂生产的关键质量属性进行初步的研究。原料药需对高风险的重金属元素和基因毒杂进行适当控制，注射剂需要控制内毒素和微生物限度等关键指标。

（5）稳定性

需要进行初步的稳定性研究，以考察所制备样品是否能支持药物的相关研究，对主要的毒理试验批、注册批原料药和制剂需进行稳定考察。由于长期稳定性研究耗时长，一旦错过窗口时间就白白浪费了，而此阶段对候选药物的长期稳定性不太了解，最有效的策略是，同时考察一种以上条件下的稳定性，为将来选择合适的条件提供充足的数据。

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验证性临床研究阶段

包括临床Ⅰ期和II研究，主要考察药品的安全性、初步考察有效性。此阶段研究时受试者较少、周期较短，CMC研究主要确保药物质量的可控性和一致性。

（1）化合物的性质

通过进一步的研究，对化合物的各项理化性质有了进一步的理解和认识，识别哪些是关键质量属性，在样品制备时进行合理控制，确保后续研究药物质量的一致性。

（2）剂型、处方和规格

一般来说，进入临床研究阶段，药物的剂型和处方应基本确定；而随着临床研究的深入，药物的规格可能有变化，因此剂型和处方的设计在保证安全性的前提下需要保证制剂质量的一致，杂质的可控。

（3）工艺

临床I期工艺研究的要求与临床前阶段类似，由于临床样品均在符合GMP条件下生产，按GMP的规定进行生产质量管理。在合成路线和处方确定的前提下，应基本确定起始物料、中间体、关键辅料、内外包材等关键物料；对无菌制剂，应根据灭菌工艺选择决策树基本确定灭菌工艺。

经过临床I期证明了药品的安全性后，临床研究进入II期，随着受试者的增加，临床用药量也随之增加，此时应参考同类化合物的生产工艺，对药物的生产工艺进行适当的优化，以适应中试和将来放大生产的需要。此阶段可以对生产工艺进行变更（包括重大变更），但需确保变更前后药物的质量（一级结构、高级结构、杂质谱、杂质含量、活性等）一致。若变更前后有质量不一致（如杂质谱有差异）的情况，应进行充分的评估，必要时进行桥接试验，证明这种变化不会影响药物的安全性、有效性。此阶段的生产工艺优化，应以进入临床III期后生产工艺不会发生重大变更为目标。

（4）质量控制

临床I期质量研究可以采用“通用”的方法，如，按照药典对原料药和制剂的一般要求进行相关的研究，以保证化合物的质量的可控。对于原料药来说，根据所用的起始原料、得到的中间体及其杂质的信息，确定检测项目、方法和质量标准。进入到临床II期应对起始物料、关键辅料、中间体、成品分析方法进行开发和优化，并进行基本的验证，确保方法的可行性、有效性和可靠性。并根据多批次检测结果，对中间体和成品质量标准进行适当的变更升级，以实行对药品质量更好的控制。

需要注意的是，用于制备临床用样品的原料药的杂质含量水平，如基因毒杂、残留溶剂和重金属，应当完全符合相应的法规和指导原则的要求。同时，该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，而这种极限需要得到相关数据的支持（比如，每日摄取溶剂的最大允许水平）。该阶段应积累批检测数据，为最终制定质量标准各类杂质限度提供依据。

（5）稳定性

已有稳定性批次继续进行考察以积累数据，新的临床试验批次均要进行稳定性考察。根据影响因素实验和前期长期稳定性考察数据，若能明确判断最合适的储存条件，新的批次可据此制订明确的稳定性考察方案。同时，采用优化的分析方法和升级的质量标准，对新增批次进行稳定性考察。

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关键临床研究阶段

即Ⅲ期临床研究阶段，通过扩大受试者的规模，对药物安全性和疗效进行全面的研究，是对药物安全性、有效性的确证阶段。通过对CMC的详细研究，为申报阶段准备相关的资料，以供上市审批用。

（1）处方

经过验证性临床阶段，药物的剂型、规格应已确定，因此，需要对药物的处方工艺进行详细的研究和筛选，确定关键工艺参数，经过此阶段的研究，药物的处方工艺应基本确定。

（2）工艺

此阶段应对生产工艺进行全面的研究，完善工艺开发研究过程、确定起始物料并建立合格供应商名单、确定各工序关键工艺参数、明确工艺验证和商业化初期的生产批量。最好确保此阶段生产工艺不发生重大变更、杂质谱不发生明显变化、供应商和生产场地也不发生变更。

对中美双报的项目，应根据中美NDA申报的差异，合理安排组织此阶段的临床样品生产。

美国NDA申报注册批不要求进行工艺验证，因此可以根据临床试验对临床样品的需求间歇的安排III期临床样品的生产，各注册批批量也可以不一致，累积3批的生产信息、稳定性数据等作为注册申报资料。在药品获批上市前后需进行工艺验证，待药品获批上市后，工艺验证批放行后即可上市销售。

中国NDA申报注册批必须包含工艺验证批，这给工艺验证的生产安排带来一定的难度，过早进行工艺验证担心药物过效期不能用于后期临床，安排晚了又担心影响临床进展或延误NDA申报。一般的经验，随着临床试验的进展，根据拟进行NDA申报的时间点及生产、稳定性考察时间倒推，并结合临床试验对药品的需求，在III期临床中期前后（或距NDA申报1.5年左右）进行工艺验证。为了满足III期临床早期的试验用药需求，II期临床后期生产工艺基本确定后，可安排一批GMP生产。需要指出的是，国内NDA申报注册的工艺验证批产品在获批后不能上市销售，但通过上市前GMP符合性检查的商业规模批次，符合放行条件的产品，在获得药品注册证书后可以上市销售。

（3）质量控制

鉴于原料药的生产工艺及制剂的处方工艺基本确定，因此，此阶段需要进行全面的质量研究工作，包括起始物料、关键辅料、中间体和中控、成品的分析方法、杂质（有关物质、残留溶剂、基因毒杂、降解杂质等）、质量标准进行全面的研究，识别关键质量属性，对于药物中的杂质需要进行定性和定量，并根据相关的研究结果确定其限度。质量标准有关物质项下，对已知结构的杂质（包括工艺杂质和降解杂质）应按特定单杂进行控制，其中稳定存在但结构不明确的杂质可按相对保留时间控制。

对有关物质检查、含量测定等方法需要进行详细的方法学研究和验证，以考察方法的可行性。同时要根据药物的特性、处方和工艺的情况制定药物的质量控制标准，在工艺验证前应在GMP条件下完成方法学验证（或在工艺验证前完成预验证，在工艺验证的同时完成方法学验证）。

（4）稳定性

此阶段应对药物的稳定性进行全面的研究，包括在GMP条件下完成影响影响因素试验，制定合理的稳定性研究方案，确选定适宜的包装和规格，以确定药物的贮藏条件和有效期/复验期。

（5）包材相容性

原料药无包材相容性研究的要求，采用原辅包登记平台上备案的药包材，通过稳定性研究证明包装可行。

制剂需按CDE颁发的相关指导原则开展包材相容性研究，可以委托具有资质的专业CRO来开展该项研究。

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临床研究阶段变更的管理

如前文所述，创新药的CMC研究，要根据药物开发进程逐步推进。随着临床的进展，CMC研究的广度和深度不断延伸。为了解决创新药临床研究期间更新的药学研究数据滚动提交的问题，也为建立科学的创新药研发期间变更管理制度奠定基础，CDE在调整创新药药学审评策略的同时，出台了创新药CMC研究年度报告制度，并在临床试验批件中明确要求自创新药物首次获准进行临床研究之日起，申请人按年度提交“化学药IND申请CMC研究年度报告”。年度报告主要包括基本信息、本年度变更事项和本年度更新事项三方面的内容，申请人应如实报告本年度内所有的变更和更新事项。

对于临床期间的变更，按《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》（CDE于2021年3月发布）进行管理，申请人评估认为不影响受试者安全的，可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告；申请人评估认为可能增加受试者安全性风险的变更，应当按《药品注册管理办法》提出补充申请，获批后才能实施。

年度报告制度的实施，可以使审评机构动态掌握药物的研发进展，及时发现潜在的安全风险，同时也促使申请人加强研究进程中数据的积累和总结、保证创新药研发过程中药学数据的完整性。

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上市申请阶段

CMC研究的最终目标是要保证上市药品的质量可控，对于上市申请，需在前述研究的基础上，基于历史批次的生产信息和批分析数据，尤其是III期临床样品的生产信息和质量特性，确定稳定、重现、可商业化生产的工艺，构建完善的药品质量控制体系。CMC研究信息的核心是要呈现最终确定的质量控制体系，提供研究信息说明如何构建质量控制体系以及对于所确定质量控制体系的合理性和全面性的论证。因此，需提供全套完整的CMC研究信息，研究工作应参考已发布的各项指导原则开展。

经过漫长的临床前研究和临床研究，对药物的价值有了充分的认识，经过利弊权衡，若持有人作出上市申请的决定，需要经过药品监管当局的批准才能实施。因此需要根据相关的法规和技术要求，根据前期的研究结果准备相关的非临床研究、CMC研究、临床研究资料及相关的资质资料，提交新药上市申请。

在CDE的药品技术审评实践中，在CMC审评中发现以下方面的研究有一定的欠缺，在进行研究时应予以关注：

（1）BCS分类

明确目标化合物在BCS分类系统中属于哪类化合物，有助于剂型的选择和化合物特性的认知，有利于药物的开发。

（2）晶型、粒度的选择

尤其是对口服固体制剂，对于水溶性不好的药物晶型和粒度对药物的毒性和疗效有一定的影响，对此进行深入的研究有助于药物的开发。

（3）灭菌工艺条件

药物的灭菌工艺对药物的安全性影响很大，因此在进行药物工艺研究时应对灭菌工艺进行全面深入的研究，确定关键工艺参数，确保药物的质量。

（4）稳定性研究

应关注影响产品质量的包装密封系统方面的变化，这是保证药物质量的重要保障。

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上市后阶段

药品批准上市后，应对生产工艺开展持续工艺验证或再验证。

此外，药品上市后，由于种种原因，药品的处方、生产工艺、生产批量、分析方法或质量标准、生产厂商或生产场地/车间、原辅料的来源、工艺设备等诸方面均可能会发生相应的变更，应按《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（CDE于2021年2月发布）进行相关的研究，必要时进行工艺验证，并提交相关的备案或补充申请。对重大变更提交补充申请的，应在补充申请获批后才能实施。

—结语—

创新药不同研发阶段，CMC研究的目的不同，CMC研究进程中要充分关注以下问题：

CMC研究的广度和深度要与所处药物研发阶段相适应，基于科学和风险原则，合理确定各个阶段的CMC研究重点，制订适宜的研发计划，既要保证有充分的研发数据支持风险评估和风险控制，又不要跨越研发阶段过早完成过多的药学工作；对于研究进程中的变更，要依据变更的程度、变更的阶段，开展相应的验证工作，评估变更前后样品质量的可衔接性；创新药研究周期较长、研究进程中获得的信息也较多，需加强数据信息的积累、分析及总结，并在研究的关键环节，加强同审评机构的沟通交流。